д.м.н. Староха А.В., Голосной Н.Р. «Проблема папилломатоза гортани», 2015
Проблема папилломатоза гортани (далее по тексту ПГ) в наше время является одной из неразрешенных и наиболее сложных. Папилломы гортани составляют 15,9 — 57,5% от всех доброкачественных образований гортани, с приблизительно одинаковой частотой поражая мужчин и женщин [1].
С папилломатозом респираторного тракта связаны, прежде всего, типы 6 и 11, подтверждается также наличие ВПЧ 8, 16 и 18 типов. Тип 11 встречается чаще и связан с наиболее агрессивным вариантом течения заболевания. Рецидивирование папиллом связывают с наличием латентной инфекции в морфологически здоровой ткани рядом с папилломами, что подтверждено обнаружением ДНК-вируса в неизменённом эпителии (Steinberg et al., 1983), именно благодаря этому только лишь хирургическое лечение не дает результата в избавлении от заболевания, в связи с этим мы считаем, что наиболее перспективным методом лечения ПГ, является адекватная адъювантная противорецидивная терапия в сочетании с наиболее щадящим удалением папиллом гортани, в случае их клинической значимости: развития комплекса симптомов, связанных со снижением голосовой функции и прогрессирующим затруднением дыхания.
На данный момент известно, что вирус папилломы человека (далее по тексту ВПЧ) встречается во всех тканях, имеющих покровный эпителий. Специфической клеткой мишенью для ВПЧ является койлоцит. Термин «койлоцитарная дисплазия» введён H.S. Stegner в 1981 г. Предполагается, что изменения этих клеток являются следствием репродукции вируса, вызывающего нарушения метаболизма, в итоге, приводящие к их частичному некрозу с образованием баллоноподобных клеток.
Патогенетический механизм заболевания запускается после того, как группы ВПЧ инфицируют клетки базального слоя эпителия. При этом синтезируются продукты ранних генов, которые влияют на регуляцию пролиферации клеток. Над пролиферирующим парабазальным слоем клетки начинают созревать и дифференцироваться, по мере оттеснения их к поверхности экспрессируются поздние гены ВПЧ и синтезируются структурные белки. Вирус интенсивно размножается лишь в поверхностных чешуйчатых клетках, находясь в эписомальном состоянии. Данная форма поражения клеток в виде продуктивной инфекции свойственна доброкачественным процессам (папилломатозу, кератозу). Но существует и другой механизм поражения — в виде интегративной инфекции, при которой вирус внедряет в ДНК-клетки свой геном. Именно поэтому при отсутствии высокотехнологичных методов диагностики не удается обнаружить ВПЧ в злокачественных образованиях [2].
Не исключена возможность гибридизации ВПЧ с возбудителями других вирусных инфекций, таких как аденовирусы и вирусы SV-40 (вакуолизирующий вирус из рода полиамавирусов) [3,4]. Нельзя исключить потенциальную этиологическую роль в развитии опухоли ассоциации ВПЧ с вирусом простого герпеса (ВПГ2), с цитомегаловирусом (ЦМВ) и вирусом Эпштейна-Бар (ВЭБ) [5].
Хотя наличие специфического вируса считается основной причиной развития ПГ, одного присутствия вируса для развития болезни недостаточно. Развитию заболевания, способствуют такие факторы, как сопутствующие местные вирусные и бактериальные инфекции, воздействие ультрафиолетового и ионизирующего излучения, химически активных веществ — канцерогенов, а также нарушение гормонального статуса и иммунодефицитные состояния [6, 7]. При этом полагают, что латентные формы ВПЧ ответственны за частые рецидивы папиллом после лечения. Кроме того, инфекция ВПЧ может вовлекать в процесс другие системы организма, а также, вероятно, изменять развитие злокачественных процессов в других органах [8].
Большинство авторов, связывающих патогенез ПГ с нарушением иммуногенеза, констатируют в основном нарушения в Т-звене иммунитета и отмечают прямую корреляцию между степенью иммунодефицита и частотой рецидивирования, а снижение частоты рецидивов к периоду полового созревания связывают с нормализацией функции иммунной системы под влиянием гормональных факторов. Например, бородавки рук исчезают в постпубертатный период или при беременности, которая также влияет на частоту и тяжесть течения ПГ [9, 6, 10].
Риск малигнизации ПГ увеличивается у пациентов с иммуносупрессией после химиотерапии, а также у пациентов с вызванной иммуносупрессией после пересадки органов [4, 11]. Малигнизация папиллом гортани у взрослых на фоне курения наблюдается чаще и в более короткие сроки, чем у некурящих. Курение является кофактором канцерогенеза, угнетающим иммунную систему организма и способствующим персистенции вируса [2]. Среди неблагоприятных факторов отмечают работу в условиях профессиональных вредностей, перегрузки голосового аппарата [9, 12].
Значение типов ВПЧ как фактора риска для развития карцином гортани из папиллом до конца не оценено. Известно, что ВПЧ-16, -18 чаще всего выделяют из карцином и реже из папиллом гортани. Однако нередки случаи озлокачествления папиллом, вызванных ВПЧ-6, -11, -30 [5].
Механизмы онкогенеза до конца еще не ясны, но роль ВПЧ в происхождении некоторых онкозаболеваний не вызывает сомнений. ВПЧ лидирует среди других вирусов как главный этиологический фактор рака человека, утверждает Н. Zur Hausen [13] и полагает, что почти 10% всех заболеваний раком обусловлены папилломавирусной инфекцией. А более 20% случаев рака гортани, полости рта и носа, возможно, связаны с типами ВПЧ высокой онкогенности [14, 13].
Хирургическое лечение папилломатоза гортани
Одним из основных и наиболее распространенных методов лечения папилломатоза гортани на данным момент по-прежнему является – хирургический. Существует большое количество различных методов. В сущности каждый из которых по прежнему является паплиативным.
Cамо по себе хирургическое лечение распространенных форм заболевания под наркозом снижает защитные силы организма, нередко сокращает межрецидивные периоды [16]. Применение микроэндоскопического удаления папиллом гортани и развитие методов анестезии было переломным моментом в хирургии папилломатоза гортани, позволившим лечить пациентов с распространенными формами папилломатоза без трахеостомии. Методы щадящей хирургии папилломатоза гортани совершенствовались: З.М. Ашуров, В.Г. Зенгер [17] использовали низкочастотную ультразвуковую деструкцию папиллом, Г.Ф. Иванченко, Ф.С. Каримова [18] — криохирургию, М. С. Плужников М. А. Рябова С. А. Карпищенко Е. Б. Катинас — в условиях прямой микроларингоскопии с искусственной вентиляцией легких через трахеопункцию проводят вапоризация мелких папиллом Nd:YAG-лазером [15]. При этом возможно использование для удаления папиллом и других типов лазера, таких как: аргоновый лазер, лазер на парах меди, лазеры на красителях, полупроводниковые, гольдмиевый (Ho:YAG и др.) [19].
Одним из перспективных направлений лечения является фотодинамическая терапия (ФДТ). В основе этого метода воздействие света определенной длины волны на опухолевую ткань после предварительного введения фотосенсибилизирующего препарата. Впервые возможности лечения папиллом кожи методом ФДТ в экспериментах на лабораторных животных исследовали M. Shikowitz и соавт. в 1988 г. [20]. Результаты первого крупного клинического исследования были представлены A. Abramson, M. Shikowitz и соавт. в 1992 г. [21]. 33 пациентам со среднетяжелым и тяжелым РРП была проведена фотодинамическая терапия с фотофрином. Статистический анализ показал значительное снижение частоты рецидивирования папиллом (в среднем в 2 раза) после лечения. Несмотря на макроскопическую ремиссию, по данным ПЦР, ВПЧ продолжал персистировать в тканях.
В нашей клинике применяется метод эндоларингиальной микрохирургии, в котором механическим путем (при помощи набора микроинструментов) производится удаление всех обозримых папиллом гортани, что способствует сохранению целостности структур гортани, при этом не затрагивает нижележащие слои. Мы считаем, что наиболее перспективным методом лечения РРП является адекватная адъювантная противорецидивная терапия.
Адъювантная противорецидивная терапия
К медикаментозным способам лечения ПГ относится применение разных лекарственных препаратов, в том числе и антибиотиков, эффект которых объясняется во многом воздействием на бактериальную флору, сопровождающую и усугубляющую течение заболевания. В клинической практике использовались кортикостероиды, эстрогены, электролиты, кислоты, препараты висмута, арсениты, лизоцим и другие средства без существенного терапевтического эффекта [23].
В качестве терапии РРП широко применяются препараты интерферона. ИФН — группа биологически активных белков или гликопротеидов, синтезируемых клеткой в процессе защитной реакции на чужеродные агенты — вирусную инфекцию, антигенное или мутагенное воздействие. Известно более 20 ИФН [22]. Все известные нам интерфероны являются плейотропными субстанциями, биологические эффекты которых отличаются в зависимости от типа ИФН (см. таблицу 1).
Препараты интерферона обладают широким кругом положительных эффектов: антивирусной активностью, которая имеет этиотропный характер, так как связана с подавлением трансляции вирусного генома в клетках; Иммуномодулирующим или точнее иммунокорригирующим эффектом; противоопухолевым эффектом, связанным с подавлением ИФН деления клеток, особенно быстро размножающихся (опухолевых). Однако, на фоне этого гораздо более значимыми, преимущественно для пациента, выступают отрицательные эффекты применения данной группы препаратов. В первую очередь ИФН применяются длительными курсами до одного года. При этом используют преимущественно парентеральный способ введения. Кроме того, зачастую вводимый больному экзогенный ИФН в ряде случаев распознается как чужеродный антиген и вызывает образование нейтрализующих антител; в частности, при использовании интерферона-2, что обуславливает развитие следующих реакций, названных в совокупности как – «грипподобный синдром»: лихорадка, озноб, недомогание, тошнота, рвота, тахикардия, миалгия и головная боль. При длительном введении ИФН могут наблюдаться, также, такие симптомы, как головная боль, сухость во рту, выпадение волос, сенсорная нейропатия.
Существует также перспективная группа препаратов: индукторы эндогенного интерферона, с точки зрения человеческого организма и метаболических процессов. Наиболее клинически изученными являются препараты — циклоферон и амиксин. Циклоферон — вызывает очень быструю продукцию интерферов В-лимфоцитами, в то время как амиксин медленнее индуцирует синтез интерферона Т-лимфоцитами. Однако по эффективности и скорости действия индукторы ИФН значительно уступают самим ИФН [15].
Учитывая все вышеописанные симптомы, необходимо индивидуальный подбор дозировки препарата и тщательная, прежде всего психологическая подготовка пациента к курсу лечения. К тому же, стоит отметить и опосредованное действие препаратов ИФН и эндогенного ИФН на ВПЧ и зараженную им клетку [27].
Противовирусные препараты.
На данный момент существует подгруппа данных препаратов: ациклические фосфанаты нуклеозидов [23], которые благодаря действию на тимидинкиназу [24] блокируют синтез молекулы — ДНК вируса, препятствуя его дальнейшему распространению (следует также отметить, что блокируемый фермент принимает участие и в синтезе собственной молекулы-ДНК организма). Представителями группы препаратов являются: ацикловир, валацикловир, фамцикловир. Встречается информация о применении ацикловира при РРП [25], однако, на данный момент эффективность данного препарата доказана экспериментально и клинически только при герпесвирусной инфекции. Также удается найти данные о применении цидофовора (ациклический фосфонатный аналог цитидина) – в инъекционном введении в ткань папилломы или зону пораженной слизистой [26].
Из полученных сведений, можно сделать вывод, что противовирусные препараты, хоть и являются перспективной и патогенетически обоснованной группой препаратов для лечения ВПЧ – инфекции (благодаря действию на репликацию генетической информации вируса), на данный момент клинического подтверждения их действия при РРП не найдено.
В послеоперационном периоде широко используются цитостатики — противоопухолевые препараты проспидин, блеомицин, подофиллин. Отечественный препарат проспидин, применяющийся и в химиотерапии злокачественных образований с 70-х годов, показал высокую эффективность при раке гортани (72%, по данным некоторых авторов) и РРП. Производство проспидина было прекращено и возобновлено в самое последнее время. М.Я. Козлов и соавт. [28] включили его лимфотропное введение в свою комплексную схему лечения РРП.
Но при подборе терапии необходимо все же заметить, что препараты обладают выраженным токсическим действием, и учесть что большая группа пациентов с РРП, это группа с «ювенильным» папилломатозом, проявившимся в возрасте до 5 лет.
Аналоги витамина А (ретиноиды)
Ретиноиды (витамин A и его естественные и синтетические производные) обладают мощными антипролиферативными эффектами и рассматриваются как физиологические блокаторы онкогенеза. В настоящее время наиболее распространены и разрешены к применению ароматические ретиноиды — этретинат (тигазон) и ацетритин (неотигазон). Механизм их действия заключается в торможении пролиферации клеток эпителия, нормализации процессов ороговения и стабилизации мембранных структур клеток, включая липосомы. Достаточно противоречивые результаты касаются использования этой группы препаратов в терапии РРП.
Вакцинация
Четырехвалентная вакцина против ВПЧ, утвержденная в 2006 году, защищает от двух неонкогенных и двух онкогенных штаммов, которые составляют примерно 70% раковых заболеваний, вызываемых ВПЧ. В декабре 2014 года утверждена новая девятивалентная вакцина (Гардасил 9, Merck), защищающая от пяти дополнительных онкогенных штаммов, или от более 90% штаммов ВПЧ, вызывающих рак [24].
- Иванченко Г.Ф., Каримова Ф.С. В кн.: Заболевания голосового аппарата верхних дыхательных путей. М 2001;111—113
- Папилломатоз гортани. Роль вируса папилломы человека, перспективы диагностики и лечения В. Ф. Антонив А. Мицконас Т. В. Антонив И. И. Матела Вестник оториноларингологии, 2004.-N 3.-С.54-57. Библ. 65 назв.
- Иванченко Г.Ф., Каримова Ф.С. Вестн оторинолар 2000; 1: 44-49
- Четина Е.В., Шевлягин В.Я. Вопр вирусол 1989; 34: 3: 267-273
- IARC monograhps on the evaluation of carcinogenic risks to humans. Lyon 1995
- Курилин И.А., Горбачевский В.Н. Папилломатоз гортани. Киев 1972
- Shapshai S.V. Endoskopic Laser Surgery. New York and Basel 1987
- Четина Е.В., Шевлягин В.Я. Вопр вирусол 1989; 34: 3: 267-273
- Вознесенская И.А. Папилломы верхних дыхательных путей. М: Медицина 1974; 240
- Abramson A.L., Steinberg B.M., Winkler B. Laryngoscope 1987; 97: 678-685
- Shamanin V., Zur Hausen H., Lavergne D., Proby C.M. et al. J Nat Cancer Inst 1996; 88: 12: 802-811
- Курилин И.А., Горбачевский В.Н., Шагдар Л. Журн ушн нос горл бол 1972; 1: 1-8
- Zur Hausen H. Human pathogenic papillomaviruses. Berlin 1994
- Gryciute L., Adomaitiene D. Cancerogenesis and cancer biology.Vilnjus 1999
- Современные подходы к комбинированному лечению рецидивирующего респираторного папилломатоза М. С. Плужников М. А. Рябова С. А. Карпищенко Е. Б. Катинас Вестник оториноларингологии, 2008.-N 4.-С.29-37
- Баканов С.И. Материалы XVI съезда оториноларингологов РФ «Оториноларингология на рубеже тысячелетий». Ст-Петербург 2001;441—443
- Ашуров З.Н., Зенгер В.Г. Рос оторинолар 2002;1:67—68
- Иванченко Г.Ф., Каримова Ф.С. В кн.: Заболевания голосового аппарата верхних дыхательных путей. М 2001;111—113
- Плужников М.С., Рябова М.А., Карпищенко С.А., Ермаков В.Н.,
Карпенко А.В. патент 20.01.2004 - Слоева А.И. Значение метода фотодинамической терапии в лечении некоторых первичных и рецидивных опухолей в оториноларингологии: Автореф. дис. … канд. мед. наук. М 2004
- Abramson A.L., Shikowitz M.J., Mullooly V.M. et al. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1992;118:1:25—29
- Рафальский В.В. Клин фармакол и терап 1996;1:28—31
- Папилломатоз гортани: современные возможности консервативного и хирургического лечения В.М.Свистушкин1, Д.М.Мустафаев2, Болезни органов дыхания №01 2013
- John Jesitus HPV vaccine uptake slow, HSV therapies advancing
- Endres D.R., Bauman N.M., Burke D., Smith R.J. Ann Otol Rhinol Laryngol 1994; 103:4:Pt 1:301—305
- Snoeck R., Wellens W., Desloovere C. et al. J Med Virol 1998;54:219—225
- Ананько Е.А. , Бажан С.И., Белова О.Е., Кель А. Э.: Механизмы регуляции транскрипции интерферон-индуцируемых генов: описание в информационной системе TRRD. Мол. биология, 1997, 31, стр 701-713
- Козлов М.Я., Андроников В.Ю., Потапова А.С., Соколова Н.М. Новый комбинорованный метод лечения папилломатоза гортани у детей. Сб. научных трудов. Ст-Петербург 1996;50—55.